Mijnheer
de rector, geachte aanwezigen, welkom.
Also a warm welcome
to our colleagues from the US. Sorry, I forgot to mention, this lecture will be in Dutch. To make this slightly more bearable for
you, many slides will be in English.
Laten
we bij het begin beginnen, in dit geval de titel: Real time evidence from real
life data in personalized medicine research
De
laatste vier woorden van deze titel geven de context aan. Het gaat om personalized
medicine;
het
concept staat in dit simpele plaatje uitgelegd. Als we bij iedere individuele patint
beter begrijpen wat er biologisch mis is, dan kunnen we de behandeling
preciezer richten op het eigenlijke probleem. Dus behandeling op maat in plaats
van one size fits all confectie geneeskunde.
Als
voorbeeld, wanneer we van de tumorcellen van een specifieke patint precies
weten welke schakelaar stuk is, dan
kunnen we steeds vaker succesvol gaan behandelen met een geneesmiddel dat
precies op die schakelaar aangrijpt.
Prachtig
concept dus, personalized medicine, maar werkt het nu altijd zo mooi? Er is
geen behandeling op maat zonder diagnostiek op maat en dat is precies het
terrein van de pathologie.
Maar
meer dan 90% van de diagnostiek in de pathologie gebeurt vandaag de dag nog steeds
met een methode die is gebaseerd op sterk water, kaarsvet, waterverf en een
instrument dat werd uitgevonden in de 17e eeuw, de microscoop. En dat is de HE
coupe. Deze reality check is toch wat
verontrustend.
Laten
we nog even teruggaan naar die geneesmiddelen. Wordt daar het succes van personalized
medicine nu alleen verklaard doordat we die ziektemechanismen beter snappen?
Het antwoord is nee. Er speelt nog iets anders mee. Personalized medicine
research werkt alleen als aan beide kanten van dit schema de zaken goed op orde
zijn. Dus aan de rechterkant snappen we precies hoe het geneesmiddel aangrijpt
op de schakelaar, maar om te meten of en hoe effectief dat is voor de
individuele patinten zijn ook de juiste data over het ziektebeloop bij die patinten
nodig. En daar wordt bij geneesmiddelen onderzoek heel veel tijd, aandacht en
geld aan besteed. Hiervoor zijn praktijkstandaarden, autoriteiten die dit in de
gaten houden zoals FDA en EMA, en het data management is professioneel
georganiseerd.
Hoe
gaat dat bij biomarker onderzoek? Oftewel onderzoek om bij een individuele tumor
te kunnen zien welke schakelaars precies stuk zijn. Dan is de situatie heel
anders. We hebben allerlei hele krachtige methoden om met hoge precisie
afwijkingen op DNA, RNA, eiwit en metaboliet niveau te kunnen meten. Dat levert
ook allerlei prachtige proof of concept publicaties
op in vooraanstaande tijdschriften, maar het tempo waarmee dit voor patinten
iets oplevert blijft achter bij de hoge verwachtingen die we hadden toen in 2001
de kaart van het humane genoom werd gepresenteerd als basis voor de oplossing
van ziekte. Een belangrijke reden is
simpelweg het ontbreken van de hele systematiek, hier aan de linkerkant van de
dia, die nodig is voor het verkrijgen van hoge kwaliteit hoge resolutie
fenotype data bij dit soort onderzoek.
En
dat is niet nieuw voor de diagnostiek wereld. De pathologie literatuur en
tekstboeken staan vol met gedetailleerde beschrijvingen van microscopische
morfologie, maar de kwaliteit van de bijbehorende klinische data haalt niet de
standaard van het geneesmiddelen onderzoek. Het gevolg is dat het niveau van
bewijs uit deze studies vaak onvoldoende is om genoeg impact te hebben op het
verbeteren van de zorg voor patinten.
Dat
brengt ons terug bij de titel. Als we die zin verder ontleden is real time
evidence het lijdend voorwerp, de zaak waar het om draait. Waarom is de term
bewijs zo belangrijk dat het zo prominent in de titel van een oratie staat?
In
de wetenschap doen we experimenten om bewijzen te verzamelen om onze hypotheses
te verwerpen, maar in de praktijk nog veel liever om ze te onderbouwen. In de geneeskunde heeft het woord
evidence bovendien nog een extra dimensie.
Het
streven is om alleen diagnostiek en behandelingen aan te bieden aan patinten,
waarvan de effectiviteit is bewezen; oftewel evidence based
medicine. Dit in tegenstelling tot authority based medicine, d.w.z. de dokter die het meeste autoriteit uitstraalt zal
het wel weten, of erger nog, in tegenstelling tot kwakzalverij, een fenomeen
dat helaas nog niet tot het verleden behoort.
Onderzoekers
denken soms dat zo gauw ze een artikel hebben gepubliceerd, het probleem is
opgelost. Dat zouden we wel willen, maar zo simpel werkt het echter niet. Hoe
werkt het dan wel? Dan moeten we eerste eens naar het einddoel kijken, en dan
terugwerken. Always begin with the end in mind.
Als
we met zn allen willen dat de uitkomsten van patinten in de toekomst beter
zijn dan vandaag, dan zullen we dus
de huidige praktijk moeten veranderen. Dat betekent dan ook dat de richtlijnen
moeten veranderen waarop onze behandelpraktijk is gebaseerd, en daarvoor is
bewijs van effectiviteit nodig. Bewijs dat de nieuwe aanpak beter is dan de
huidige. En tegenwoordig willen dan ook nog weten of die verbetering tegen
aanvaardbare kosten gerealiseerd kan worden, oftewel is de vernieuwing kosteneffectief?
Dat bewijs moet komen uit wetenschappelijk onderzoek en betreft de hele
ontwikkelketen, vanaf de biologie van het ziektemechanisme, via de technische
ontwikkeling van een diagnostische test of behandeling, naar de klinische
validatie.
Zoals
u in dit plaatje kunt zien is dit een lange en kronkelige weg, en als het onderzoekers
al lukt om die weg compleet af te leggen dan duurt het vaak heel lang. Voor een
geneesmiddel al gauw een jaar of tien, voor diagnostische testen, zeker wanneer
die niet gekoppeld zijn aan een geneesmiddel, kan het decennia duren. Het
ontwikkelen en implementeren van de HPV test voor de screening van baarmoederhalskanker
heeft meer dan 30 jaar geduurd! Dat is heel wat anders dan real time. Dit
illustreert op dramatische wijze dat hier iets niet goed gaat.
Het
lukt ons onvoldoende goed om nieuwe kennis van ziekte te vertalen naar nieuwe
diagnostiek of behandeling, zeker wanneer er geen winstgevend business model
achter zit, zoals wel het geval is bij geneesmiddelontwikkeling. Dit fenomeen
noemen we de innovatiekloof in het biomedisch onderzoek.
Het
probleem is kort gezegd dat bewijs dat goed genoeg is om een artikel
gepubliceerd te krijgen in een wetenschappelijk tijdschrift, niet per definitie
voldoende is om richtlijnen aan te passen. Omgekeerd, hoe krachtiger het bewijs
is, hoe sneller dat zal leiden tot aanpassing van richtlijnen. Maar het doen
van dat soort studies is behoorlijk complex. Het is veel makkelijker om andere
studies te doen. Die leveren dan misschien niet het hoogste niveau van bewijs
op, maar ze leveren wel een publicatie op, en dat is ook belangrijk, voor
wetenschappers.
Het
gevolg, de meeste studies halen niet niveau 1, de bulk zit op niveau 4. Door
deze mengelmoes aan kwaliteit van bewijzen hebben richtlijncommissies handen
vol werk om het kaf van het koren te scheiden
Laten
we darmkanker als voorbeeld nemen. Die richtlijn wordt nu niet real time
actueel gehouden. Hoe dan wel? Nou, dat is een hele exercitie. Eens in de paar
jaar worden bestaande richtlijnen gereviseerd. Daartoe wordt dan een
multidisciplinair team samengesteld. Zon team heeft dan de zware taak om te
zien voor welke problemen bij de diagnostiek en behandeling van darmkanker er
sinds de vorige revisie, in de wetenschappelijke literatuur, voldoende hoge
kwaliteit bewijs is bijgekomen om tot nieuwe diagnostiek- of behandeladviezen
te komen.
U
zou misschien denken dat er bij de vorige revisie van de richtlijn een lijst
was opgesteld van unmet clinical
needs waarvoor hoge kwaliteit bewijs nodig is. En
dat vervolgens samen met KWF, ZonMW en andere subsidiegevers een actieplan zou
zijn gemaakt om met behulp van wetenschappelijk onderzoek precies die vragen te
beantwoorden en met de antwoorden de richtlijn aan te passen zodat de klinische
praktijk kan veranderen en de patinten zo snel mogelijk beter gediagnosticeerd
en behandeld worden.
Maar
ja, zo werkt het niet. Waarom eigenlijk niet? De patinten zullen er geen
bezwaar tegen hebben en volgens mij is het ook voor wetenschappers bevredigender
om studies te doen die echt tot veranderingen leiden.
Echter,
in de praktijk is de prioritering van wat als eerste onderzocht gaat worden,
vaak afhankelijk van de voorkeuren van onderzoekers. Die gaan daarvoor dan een
projectvoorstel schrijven. Dat zijn hele epistels, het schrijven kost heel veel
werk, terwijl de richtlijncommissie de problemen natuurlijk ook al in kaart had
gebracht. Vervolgens is het dan maar te hopen dat de studie wordt ontworpen op
een manier zodat die echt de kwaliteit oplevert die nodig is om de richtlijn
commissie te overtuigen. Maar voor het zover is moet ook nog de
beoordelingscommissie van de subsidiegever overtuigd worden, en dan spelen weer
andere argumenten een rol. Heel veel van de methoden in personalized medicine
research komen neer op hetzelfde, bijvoorbeeld DNA bepalingen doen, maar toch
staat bij wetenschappelijke beoordelingscommissies het criterium originaliteit
hoog in het vaandel. Dus iedere onderzoeker probeert weer een originele draai aan
te geven zijn of haar projectaanvraag, en dat is niet altijd in het belang van
het beantwoorden van de eigenlijke vraag. Ik kan heel veel studies bedenken die
absoluut niet origineel zijn, maar wel heel nuttig.
Je
zou natuurlijk kunnen stellen dat we dan eigenlijk alleen maar prospectieve
gerandomiseerde klinische studies zouden moeten doen, maar dat is makkelijker
gezegd dan gedaan. Dat soort studies zijn heel kostbaar, moeilijk te
organiseren en de praktijk laat zien dat dit soort studies vooral gebeuren
wanneer het gaat om nieuwe geneesmiddelen, en dan vaak ook op initiatief van de
farmaceutische industrie. Bovendien is ook het systeem van de randomized clinical trials niet
zaligmakend. Door het toepassen van strikte selectie criteria komt soms maar
10% van alle patinten in aanmerking voor deelname aan dit soort studies,
terwijl de conclusies van deze studies ook worden toegepast op de overige 90%.
Ook zijn er situaties waar gerandomiseerde studies moeilijk of niet zijn toe te
passen. Het moet dus anders, en real life data kunnen daarin een belangrijke
rol spelen.
We
hebben dus een probleem, de innovatiekloof. Als we de aard van het probleem in n
woord willen vangen dan is dat versnippering, en wel op heel veel fronten
tegelijkertijd.
De
dataverzamelingen die nodig zijn voor dit onderzoek zijn versnipperd, maar ook
de manier waarop data gecodeerd zijn verschilt tussen databanken, er is nog
geen compleet telefoonboek van de Nederlandse personalized medicine dataverzamelingen.
Regelgeving is versnipperd. Als personalized medicine onderzoeker heb je te
maken met een oerwoud aan wetten, maar geen van alle regelt specifiek de dos
& donts van PM research. De huidige complexe
regelgeving laat veel ruimte voor interpretatie die vervolgens per
instellingsjurist vaak weer verschilt. Er is een wildgroei aan software
applicaties.
Organisatorisch
zijn de onderzoeksinfrastructuren versnipperd. Onderzoeksinfrastructuren zijn
bedoeld om het onderzoek te faciliteren. Het zijn nutsvoorzieningen vergelijkbaar
met het elektriciteitsnet, het glasvezelnetwerk, de spoorwegen etc. Traditioneel
focussen onderzoeksinfrastructuren op technische expertisegebieden zoals
biobankieren, bioinformatica, IT ondersteuning etc. Als PM onderzoeker heb je
echter vooral behoefte aan ondersteuning van je hele translationele
onderzoekproces en wil je eigenlijk een one stop shop,
in plaats van een hele reeks specialiteiten zaakjes.
Een
derde laag van versnippering komt doorat infrastructuren en onderzoekers in
gescheiden werelden leven. Aan de ene kant ontstaan er enorm goede,
kwaliteitsgeborgde verzamelingen en services die soms nauwelijks gebruikt
worden voor onderzoek, en anderzijds beginnen individuele onderzoekers en
projecten vaak weer zelf opnieuw met het aanleggen van databanken en biobanken,
inclusief het uitvinden van alle bijbehorende wielen, waarbij alle
beginnersfouten weer opnieuw gemaakt worden. Dit alles heeft serieuze consequenties,
niet alleen mbt budgetverspilling, maar ook voor de
kwaliteit en reproduceerbaarheid van de data die gegenereerd worden, en
daarmee, inderdaad, draagt dit weer bij aan het in stand houden van de
innovatiekloof.
Het
is belangrijk om ons te realiseren dat het onderliggende probleem niet van technische
aard is, maar sociaal/cultureel/organisatorisch. Dat betekent ook dat we het
probleem niet simpelweg kunnen oplossen door een nieuwe techniek uit de kast te
trekken, zoals bijvoorbeeld de buzz words big data en deep learning, die tegenwoordig vaak als panacee gepresenteerd
worden. Wat zijn dan wel die factoren?
Biomedische
wetenschappelijk onderzoek lijkt af en toe een soort Olympische spelen in
individuele sporten. We houden van individuele wetenschappers hun scores bij,
afgemeten aan het gewicht van de auteurspositie bij een publicatie en de
status, oftewel de impact factor, van het betreffende tijdschrift. Deze scores
zijn belangrijk voor het maken van een academische carrire en het verwerven van
onderzoek subsidies. Interessant genoeg wordt deze praktijk inmiddels
publiekelijk geassocieerd met psychiatrische stoornissen. Dit is trouwens niet
de eerste keer dat de jacht op impact factors wordt geassocieerd met pathologie.
Deze
nadruk op individuele excellentie levert allerlei contraproductieve prikkels
op, varirend van aarzeling om samen te werken, snelheid laten prevaleren boven
kwaliteit, tot meer kwalijker praktijken zoals bochten afsnijden en zelfs data
fabricage. Er is natuurlijk niets mis met individuele excellentie, maar in personalized
medicine onderzoek levert dat het meeste op wanneer die excellente individuen
samenwerken in teams. Subsidiegevers en kennisinstellingen die het overbruggen
van de innovatiekloof in het PM en dus ook het kankeronderzoek serieus willen
aanpakken, ontkomen er niet aan om team science meer te gaan waarderen.
Ik
kan nog wel een tijdje door gaan, maar het korte van het lange is dat we om
allerlei redenen, er onvoldoende in slagen om snel bewijslast te leveren dat
innovaties klinisch effectief zijn.
Het
is ook duidelijk een multifactorieel probleem, wat betekent dat de oplossing ook
multifactorieel zal moeten zijn.
Maar
voordat we naar de oplossing gaan, eerst nog een intermezzo. Ik vrees namelijk dat
ik mij nu toch eerst even zal moeten verantwoorden. Ik heb het steeds maar over
EBM, maar dat is inmiddels een besmette term aan het worden. In een recent
rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving, en in een bijbehorend
assay, wordt onder andere gesteld het bewijs als basis voor goede zorg is een
illusie. In plaats daarvan pleit de raad voor context based
practice.
Dat
klinkt bijna als het einde van geneeskunde als wetenschap.
Dat
er uitdagingen zijn in evidence based en daarmee ook
personalized medicine onderschrijf ik van harte, en dat bewijs in context genterpreteerd
moet worden lijkt me vanzelfsprekend, maar wanneer bewijs n op n wordt
vervangen door context als leidend principe, dan begeven we ons wel op
glibberig pad.
Als
je uit het RVS rapport de ruis over aantasting van de professionele autonomie,
administratielast, kwalitatief onderzoek, en voor mij toch wat wollige
terminologie als morele agora eerst weg filtert, dan blijven er een aantal
zinvolle aspecten over. Zo wordt de vraag wat heeft de patint er aan?
centraal gesteld. Dat kun je natuurlijk prima meenemen als uitkomstmaat in het
onderzoek.
Ook
benadrukt de RVS het belang van context factoren, en dat overlapt voor een
groot deel met de real life data uit mijn titel.
Verder
onderstreept de raad de noodzaak om het onderzoekssysteem
te verbeteren. Prima, want naar mijn mening liggen de uitdagingen in EBM veel
meer op het vlak van de uitvoering, dan dat ze te maken hebben met de
validiteit van het concept.
Zeg
wat je doet, doe wat je zegt, laat zien hoe goed dat lukt en probeer continu te
verbeteren Deze basisprincipes uit het kwaliteitsmanagement, die in de
laboratorium disciplines al lang gemeengoed zijn, kunnen hierbij heel
behulpzaam zijn. Dat staat dan jammer genoeg weer niet in het rapport.
Een
ander aspect uit dit rapport dat zorgen baart is het nagenoeg volledig
ontbreken van de erkenning van de natuurwetenschappelijke basis van ziekte.
Woorden als DNA en genomics komen in het rapport niet voor. Ik kan me niet
voorstellen dat we over andere grote maatschappelijke uitdagingen zoals klimaat
en milieu zulke rapporten zouden produceren zonder de onderliggende
natuurwetenschappelijk aspecten te betrekken.
Maar
nu snel over naar de oplossing. Het is niet alleen maar kommer en kwel, op veel
plaatsen zien we ontluikende oplossingen. Maar die moeten we wel vertroetelen
om ze tot wasdom te laten komen en er de vruchten van te kunnen plukken.
Het
moge duidelijk zijn dat het anders moet, maar hoe dan?
De
oplossing bedenken is niet zo ingewikkeld, de uitvoering des te meer. Als we nu
de titel van deze oratie werkelijkheid willen laten worden, dan zijn er
eigenlijk maar twee dingen die we hoeven te doen. In de eerste plaats zorgen
dat de bruikbaarheid van real life data beter wordt en in de tweede plaats dat
de EBM procesketen meer gestroomlijnd wordt.
Eerst
het verbeteren van de bruikbaarheid van real life data. Met de term real life
data bedoelen we data die niet in het kader van een specifieke studie zijn gegenereerd,
maar in de praktijk van het dagelijks leven. Dit betreft bijvoorbeeld gegevens
over het beloop van ziekte uit het elektronisch patinten dossier, maar net zo
goed data van buiten de ziekenhuizen, uit de huisartspraktijk of data die patinten
zelf verzamelen.
Zorgen
dat de bruikbaarheid van real life data beter wordt, betekent dat de kwaliteit
van real life data moet gaan voldoen aan dezelfde eisen als die we nu stellen
aan de data van studies die sterke bewijskracht hebben. Eigenlijk is het vreemd
dat dit niet vanzelfsprekend is, vindt u niet? Is het niet raar dat we een
lagere kwaliteit accepteren van de gegevens die we gebruiken als basis voor de
behandeling van patinten in de dagelijkse praktijk, en voor evaluatie van het
effect van die behandeling, dan van gegevens in klinische studies?
Verder
moeten we zorgen dat die zorg data makkelijk vindbaar, toegankelijk, en koppelbaar, oftewel interoperabel, worden zodat ze efficint
hergebruikt kunnen worden in PM studies. Hiervoor is de toepasselijke term FAIR
de afgelopen tijd heel snel populair geworden: dit acroniem staat voor Findable, Accessible, Interoperable & Reusable.
Een
belangrijk aspect is dat data aan de bron zoveel mogelijk gestructureerd worden
verzameld, gebruik makend van internationale coderingsstandaarden. Binnen de
pathologie zijn we daar al een aantal jaren mee bezig. Daarbij wordt gebruik
gemaakt van online invulformulieren. Voor de meest voorkomende tumortypes
worden op deze manier data al gestructureerd vastgelegd. Deze data komen
terecht in het landelijke geautomatiseerde pathologie archief, PALGA. Van
daaruit kunnen deze gegevens bijna automatisch gebruikt worden voor het vullen
van bijvoorbeeld de kankerregistratie of kwaliteitsregisters. Zo staan er al
van circa 60.000 darmkanker patinten hoge kwaliteit gestructureerde real life
pathologie data in PALGA, en van nog veel meer patinten met darmpoliepen. Tot
mijn collega specialisten van andere disciplines zou ik willen zeggen: Jullie
laten je toch niet op de kop zitten door een stelletje pathologen? Wat wij
kunnen, kunnen jullie toch ook?.
Veel
verder zou ik trouwens de onderlinge competitie op het gebied van registraties
niet willen aanwakkeren, over het algemeen werkt dat namelijk eerder
contraproductief, en helaas kennen we ook daarvan voorbeelden.
Zolang
nog niet alle data aan de bron gestructureerd, of ook wel gecodeerd, worden verzameld,
zullen we ons real life data kwaliteitsprobleem op een andere manier moeten
oplossen.
Wie
niet sterk is moet slim zijn, en het voorkomen van dubbel werk is slim. Ik heb
u eerder verteld dat voor wetenschappelijk onderzoek data worden verzameld uit patinten
dossiers. Hetzelfde gebeurt voor patintenregisters.
Redenen om zon register aan te leggen zijn kwaliteitsevaluaties, zoals
bijvoorbeeld door DICA, het voeren van de landelijke kankerregistratie door
IKNL, en het evalueren of dure geneesmiddelen in real life ook zo goed werken
als ze in de studies leken te doen. Voor deze laatste toepassing worden
registers vaak gefinancierd vanuit de farmaceutische industrie.
Het
is natuurlijk zonde om deze data niet ook voor PMR te gebruiken, zeker als we
bedenken dat we daar 100 miljoen euro per jaar aan uitgeven. De realiteit is
helaas anders.
Denkt
u even met me mee, 100 miljoen euro per jaar aan onderzoekdata die grotendeels
onbenut blijven. 100 miljoen euro per jaar! Dat staat gelijk aan wat KWF, het
grootste gezondheidsfonds, per jaar beschikbaar heeft voor onderzoek subsidies.
Ik
geef toe, ik stel het weer te simpel voor. Er zijn allerlei – al dan niet
rele – juridische en ethische hobbels, het moet natuurlijk duidelijk
zijn wie de baas mag zijn, iedere organisatie heeft zijn eigen
beoordelingsprocedure, et cetera. Maar toch!
Een
andere insteek is juist het opzetten van dat soort registers voor onderzoek,
hoewel we ze dan meestal cohorten of biobanken noemen. Het prospectief
landelijk colorectaal carcinoom cohort is daar een prachtig voorbeeld van. De
bedoeling is om van alle patinten met darmkanker levenslang gegevens over het
beloop van de ziekte te registreren en ook om lichaamsmateriaal zoals bloed en
weefsel te verzamelen. U voelt hem al aankomen, ook als je vanuit het onderzoek
start dan moet je voorkomen dat er dubbel werk gebeurt, en dat is hier prima
geregeld door de samenwerking met IKNL. De datamanagers van IKNL die in de
ziekenhuizen uit de patintendossiers de gegevens verzamelen voor de
kankerregistratie, verzamelen voor de participerende patinten tegelijkertijd
de gegevens die nodig zijn voor PLCRC.
Als
voorbeeld van wat voor studies je op deze manier kunt noem ik graag de ctDNA
studie uit ons KWF-StaOpTegenKanker project over Molecular
Early Detection of Colorectal Cancer. En van de dilemmas waarmee richtlijn
commissies worstelen, is welke patinten met stadium II darmkanker nog
aanvullende chemotherapie nodig hebben na operatie. Stadium II darmkanker heeft
een relatief goede prognose, bij zon 80% van de patinten komt de ziekte niet
terug. Door het bevolkingsonderzoek wordt darmkanker steeds vaker in dit vroege
stadium ontdekt. Omdat stadium II darmkanker zon goede prognose heeft is het
vanuit one size fits all perspectief niet verstandig om al deze patinten
aanvullende chemotherapie te geven. Aan de andere kant zouden de 20% van de patinten
bij wie de ziekte wel terugkomt juist baat kunnen hebben bij aanvullende
behandeling. Maar ja, welke patinten zijn dat nu precies?
Net
zoals boeven DNA sporen achterlaten op de plaats van het misdrijf, laten
tumoren DNA sporen achter in het bloed. Onze Amerikaanse collegas in het
MEDOCC Dream Team hebben een krachtige techniek ontwikkeld voor het meten van
ctDNA, die mogelijk deze 20% van de patinten kan detecteren. Om nu zo snel
mogelijk te kunnen evalueren of zon ctDNA test echt doet wat ie belooft, heb
je niet alleen bloed monsters nodig om tumor DNA in te meten, maar moet je ook
weten of patinten tot de 80% gelukkigen of de 20% pechvogels gaan behoren.
Beide elementen kunnen nu via PLCRC aangeleverd worden, waardoor we veel
sneller dan voorheen hoge kwaliteit bewijs gaan krijgen of deze innovatie werkt
of niet.
Er
is nog een andere rijke bron van real life data die belangrijk is voor kanker
onderzoek, en dat zijn de data van de bevolkingsonderzoeken.
Vroege
opsporing door middel van bevolkingsonderzoeken is n van de krachtigste
instrumenten om sterfte aan kanker terug te dringen. Het Nederlandse
bevolkingsonderzoek op darmkanker is daar een goed voorbeeld van. Wereldwijd
wordt dit momenteel beschouwd als de best georganiseerde en uitgevoerde
darmkankerscreening. Dit succes is absoluut te danken aan een team effort van
overheid, uitvoeringsorganisaties, het zorgveld en
het onderzoeksveld. Maar om te kunnen blijven innoveren is het belangrijk dat
die interactie tussen het sterke onderzoeksveld op darmkanker vroegdiagnostiek
en het screeningsprogramma optimaal blijft.
Het
beschikbaar maken van de real life data uit het bevolkingsonderzoek voor
wetenschappelijk onderzoek is daarvoor cruciaal. Temeer omdat het ook hier hoge
kwaliteit gestructureerde real life data betreft, die zijn ingevoerd aan de
bron door zorg professionals die precies weten waarover ze het hebben. Deze
data zitten in een goed georganiseerde database, Screenit,
en ik pleit ervoor dat het RIVM met BBMRI om tafel gaat om toegang tot deze
data voor onderzoekers te realiseren via de systematiek van de nationale
onderzoeksinfrastructuur.
Laat
ik ook hier met een voorbeeld toelichten waarom dat belangrijk is. Om het
bevolkingsonderzoek op darmkanker nog verder te verbeteren zijn wij, eveneens
in het kader van het KWF StaOpTegenKanker MEDOCC project, op zoek gegaan naar
een nieuwe combinatie van eiwitten in de ontlasting, waarmee we veel meer
gevallen van darmkanker en voortgeschreden poliepen konden aantonen in een
studie die eergisteren is verschenen in Annals of Internal Medicine.
In
deze studie werd de ontlasting van in totaal bijna vierhonderd proefpersonen
onderzocht, maar voordat je zon test echt kunt gaan toepassen moet die op
duizenden monsters gevalideerd worden.
Wat
is nu een mooiere bron van testmateriaal dan de restanten van de monsters uit
het real life bevolkingsonderzoek. Samen met het team van de FIT
vergelijkingsstudie en met steun van ZonMW, MLDS en Health-Holland hebben we
een biobank met meer dan 34000 van deze monsters aangelegd die gaan helpen bij
de verdere klinische validatie van de nieuwe test.
Nu
is het natuurlijk prachtig als de toegang tot de data in deze registers is
geregeld, maar dan zijn we er nog niet. We hebben alleen iets aan deze gegevens
als we ze op persoonsniveau kunnen koppelen aan de bepalingen die worden gedaan
in de monsters van deze personen. We hebben het dan over de I van
interoperabiliteit, de derde letter van het acroniem FAIR. De optimale
oplossing is volstrekt helder en technisch niet moeilijk. Daarvoor hebben we
een landelijke systematiek nodig waarbij een versleutelde variant van het BSN
wordt gebruikt in alle PMR databases. Dat natuurlijk op een manier zodat de
privacy van de betrokken personen zo optimaal mogelijk wordt beschermd. Terwijl
dit in Scandinavi volstrekt normaal is, kiezen wij er in Nederland voor om deze
optimale oplossing niet te gebruiken, ondanks het advies van de Koninklijke Nederlandse
Academie van wetenschappen dit wel te doen, bijna 10 jaar geleden. Dus mede daardoor
laten we, inderdaad, zon slordige 100 miljoen euro per jaar links liggen voor onderzoek.
Het
tweede dat ons te doen staat is de EBM procesketen stroomlijnen.
We
hebben allemaal gezien dat dit een standaard proces is, waarin data een grote
rol spelen en dan moet het grotendeels te automatiseren zijn.
In
allerlei andere sectoren van de samenleving is het volstrekt normaal om real
time processen bij te sturen. Als u op reis gaat met uw auto en u gebruikt
Google Maps, dan zult u al regelmatig onderweg een
melding krijgen dat er een snellere route is gevonden, om over zelfrijdende
autos nog maar te zwijgen. Ook in personalized medicine research is het best
mogelijk om de hele keten van onderzoek, bewijs, richtlijn, verandering van de
praktijk en het realiseren van betere uitkomsten van ziekte beter op elkaar te
laten aansluiten.
Standaardisatie
is n van de belangrijkste factoren die snelle procesoptimalisatie in die andere
sectoren van de samenleving mogelijk heeft gemaakt. Denk aan het gebruik van
containers in het goederen vervoer, gestandaardiseerde spoorbreedtes, de OV
kaart, USB, melkbussen en ga zo maar door.
Helaas
hebben we in het biomedisch onderzoek deze diepe inzichten nog niet in praktijk
weten te brengen! En nee, standaardisatie vormt geen bedreiging voor de
academische vrijheid, het biedt juist meer mogelijkheden. Research zonder
gedoe!
Het
is dus geen technologische uitdaging, we kunnen grotendeels toe met technieken
die in andere sectoren van de samenleving al lang gebruikt worden. Het is daarentegen
een sociaal-cultureel en organisatorisch probleem, en heeft alles te maken met
gedrag van mensen.
Gedrag
van mensen, en dus ook onderzoekers wordt in hoge mate bepaald door straf en
beloning, bijvoorbeeld waar het gaat om wel of geen financiering krijgen voor
onderzoeksvoorstellen. Hier ligt dus ook expliciet een rol voor de
subsidiegevers. Het gedrag dat nu beloond wordt, leidt kennelijk tot te weinig
samenwerking, data delen en andere elementen die nodig zijn om de innovatie
kloof te overbruggen. Door ander gedrag te belonen, middels financiering van
onderzoeksvoorstellen, hebben subsidiegevers hier expliciet de mogelijkheden om
uitkomsten van personalized medicine research te beinvloeden.
Allemaal
mooi, maar hoe moeten we dat nu handen en voeten geven? Real time evidence from real life data is natuurlijk een stip aan de horizon,
maar dat waren de afsluitdijk, de deltawerken, het humane genoom project
en een reis naar de maan ook ooit.
Het mooie is dat we in feite al druk bezig zijn om deze ambitie te realiseren,
en de naam waaronder we dat doen is Health-RI, wat staat voor Health Research Infrastructure. Dit initiatief heeft inmiddels de steun
gekregen van meer dan 70 maatschappelijke organisaties.
De
vraag die mij de laatste tijd het meest gesteld wordt, luidt Wat is Health-RI
nu precies en de verwachting is dan dat ik n heel specifiek product of
service noem. En dat gaat niet.
Health-RI
is het antwoord van de Nederlandse onderzoeksinfrastructuren voor personalized
medicine & health, op de problemen die ten grondslag liggen aan de
innovatiekloof.
En,
weet u het nog, die waren multifactorieel, dus als we iets willen veranderen
dan moeten we heel veel zaken in onderlinge samenhang aanpakken. De basis van
de Health-RI portfolio wordt gevormd door de verschillende stappen in het personalized
medicine onderzoeksproces, hier links beginnend met het definiren van de
onderzoeksvraag, als het goed is dat n van de witte vlekken waar de
richtlijncommissie tegenaan liep, tot hier rechts de stap waarin we zorgen dat
de resultaten van het onderzoek bij patinten terecht komen. U ziet het,
Health-RI kan zo de basis vormen van een lerend zorg systeem.
Zo
bestaat de Health-RI matrix uit heel veel cellen, zowel op operationeel als
tactisch en strategisch niveau. Op operationeel niveau biedt Health-RI allerlei
concrete tools en services om het onderzoeksproces te faciliteren. Een paar
voorbeelden.
Onderzoekers
lopen vaak tegen ethische en juridische vragen aan, en bij multicenter studies
is het dan vervelend als er in verschillende instellingen verschillende
antwoorden komen.
Met
steun van ZonMW wordt daarom momenteel een online helpdesk ingericht die
tijdens kantooruren direct bereikbaar is, en waarbij het antwoord op vragen uit
Utrecht hetzelfde gaat zijn als het antwoord op vragen uit Amsterdam.
Een
ander voorbeeld is de catalogus van data en monsterverzamelingen.
De
nationale BBMRI catalogus is zo de telefoongids van biobanken, cohorten en
registraties en de PALGA openbare pathologie databank is daarin een prachtig
voorbeeld van hoe je die bronnen soms al online kunt doorzoeken.
Steeds
vaker is er een web shop functie voor onderzoekers om data en materiaal aan te
vragen, zowel nationaal
als
ook lokaal.
Onderzoekers
hebben vaak data nodig uit verschillende bronnen. Nu moeten ze die gegevens
zelf nog gaan koppelen. Een volgende
stap is dat die koppeling van data achter de schermen wordt gedaan. Efficinter
en trouwens ook veel beter voor de privacy.
Een
andere al operationele service biedt een virtuele onderzoeksomgeving.
De
Health-RI office suite voor translationeel onderzoek, net zoals we Office 365
voor ons bureau werk hebben, met applicaties voor bijvoorbeeld het veilig en
solide verzamelen van klinische gegevens, applicaties om radiologie en
pathologie beelden toegankelijk te maken voor onderzoek, de biobank catalogus
met webshop, en een jukebox als Spotify,
maar dan voor research data. Eerlijkheid gebied te zeggen dat we nog in de fase
van Office 2.0 zitten en nog niet in versie 25 zoals bij Microsoft, maar zelfs
dat is al een grote sprong voorwaarts.
Maar
als je zo Health-RI op operationeel niveau probeert in te richten, dan loop je
tegen allerlei zaken aan die je eerst op een hoger abstractie niveau moet
aanpakken. Actueel is bijvoorbeeld de noodzaak voor veel organisaties,
inclusief kennisinstellingen en ziekenhuizen, om per mei 2018 te voldoen aan de nieuwe Europese
privacy wetgeving, de AVG. In de afgelopen jaren hebben we ons met zn allen
heel druk gemaakt om te voorkomen dat de AVG heel erg beperkend zou gaan worden
voor het doen van PMR, en dat is gelukt. Er zijn uitzonderingen in de
verordening voor wetenschappelijk onderzoek. Maar nu puntje bij paaltje komt en
bij alle organisaties stafjuristen ieder voor zich bezig zijn om te zorgen dat
de risicos worden afgedekt, dreigen deze uitzonderingen voor onderzoek buiten beeld
te raken. Dus op dit tactische niveau probeert Health-RI te bevorderen dat de
instellingen hierin gezamenlijk gaan optrekken.
Een
ander voorbeeld is de worsteling die iedere kennisinstelling heeft om research
IT naar een hoger plan te brengen.
De
UMCs hebben besloten om hierbij gezamenlijk op te
trekken en in het programma Data4Lifesciences synchroniseren zij hun plannen
van aanpak en wisselen ze best practices uit. Voor
het PM onderzoek in Nederland zou het heel goed zijn als andere
kennisinstellingen en zorg organisaties zich bij deze tactiek zouden
aansluiten.
U
raadt het al, dan is er nog het strategische niveau. Ook hier zijn er allerlei uitdagingen. Zo wordt er op dit moment
bovenop alle verschillende wetten die effect hebben op het domein van PMR, nog
een extra wet voorbereid, de Wet Zeggenschap Lichaamsmateriaal.
In
de consultatie over de concept wet hebben we als Health-RI aangegeven dat nog
een wet helemaal niet nodig is. In plaats daarvan kunnen beter een paar
relatief simpele aanpassingen in reeds bestaande wetten worden gemaakt om tot
zoveel mogelijk gentegreerde regelgeving te komen.
Op
deze manier ontstaat met Health-RI een shared services portfolio om PM&H
research efficinter en effectiever te kunnen uitvoeren.
Ik
hoor u nu denken, poeh poeh, is dat niet wat veel?
Kunnen we niet eerst eens beginnen door er n onderwerp uit te pikken en dat
goed te regelen. Het antwoord is nee, dat gaat niet werken!
Op
al deze terreinen gebeurt al van alles. Het probleem is, ik heb het al genoemd,
dat dit nu heel versnipperd en vaak dubbel gebeurt. We moeten dus zorgen dat
deze puzzelstukjes in elkaar gaan passen.
Op
dit moment wordt het businessplan voor Health-RI afgerond en op 12 oktober
hebben heel veel maatschappelijke stakeholders zich op basis van de
conceptversie gecommitteerd om in overleg te gaan over hoe zij gaan
participeren in de governance van Health-RI en hoe zij een rol kunnen spelen
bij de bekostiging van Health-RI.
Om
maar even bij het geld te beginnen. Nu is het niet goed geregeld. Bestaande infrastructuren
waarop Health-RI voortbouwt, zoals BBMRI-NL, DTL, EATRIS-NL, ELXIR-NL, en TraIT
hebben slechts tijdelijke financiering, als ze al financiering hebben. Als we
denken dat een goede onderzoeksinfrastructuur belangrijk is om de
innovatiekloof in personalized medicine te overbruggen, een lerend zorgsysteem
in te richten en value based
healthcare echt handen en voeten te geven, dan is
Health-RI de oplossing. Een solide model voor lange termijn financiering is
cruciaal.
De
bal ligt op de stip, maar om hem in het doel te kunnen schieten hebben we op
korte termijn ook financiering nodig voor de opstartfase.
Dan
nog even de governance. Wie de baas is, dat is natuurlijk altijd een prangende
vraag. Het niet kunnen overbruggen van de innovatiekloof is een gedeeld
probleem van veel verschillende partijen;
burgers dan wel patinten, subsidiegevers, onderzoekers, overheid en
regelgevers, kennisinstellingen, industrie, verzekeraars, organisaties die
bijdragen aan het platform, de gezondheidszorg. Het gaat niet werken als het
primaat in de governance bij een van de partijen zou komen te liggen. Health-RI
krijgt daarom een inclusieve governance.
We
hebben het hier over de governance van de organisatie. Nog een heel andere vraag is nog wie de baas is over de data en de
monsters. Dat ligt complexer. Dat is de betreffende persoon, de burger c.q. patint,
zou je zeggen. Aan de andere kant zijn die data en monsters vaak met publiek
geld, uit zorg of onderzoek, gegenereerd. Ik ga niet roepen dat ik het antwoord
weet, maar wat ik wel weet is dat het onwenselijk zou zijn als data die
relevant zijn voor PMR zouden worden gemonopoliseerd, en ik kan me niet geheel
aan de indruk onttrekken dat het business model van verschillende bedrijven, expliciet
dan wel impliciet, gebaseerd is op exclusieve zeggenschap over de data. Het
lijkt me te prefereren wanneer deze partijen hun business model zouden baseren
op de waarde die hun producten of diensten toevoegen aan data die met zo min
mogelijk beperkingen Findable, Accessible,
Interoperable en Reusable
zijn ten dienste van een lerend zorgsysteem.
En
hoe zit het dan met pathologie? Zoals gezegd, geen behandeling op maat zonder
diagnostiek op maat! De uitdaging voor de pathologie is om uit steeds kleiner
wordende monsters steeds meer voor patinten relevante informatie te halen. Het
arsenaal aan methoden om informatie uit die steeds kleiner wordende monsters te
verzamelen beperkt zich al lang niet meer tot de microscopie. Moleculaire
diagnostiek is integraal onderdeel van de pathologie. Samenwerking van
pathologen met klinische moleculair biologen in de pathologie en laboratorium
specialisten klinisch genetica is daarom cruciaal voor de ontwikkeling van de
pathologie. In het verlengde hiervan hebben ook bioinformatici
hun intrede gedaan binnen onze afdeling en met de opkomst van immunotherapie is
de inbreng van experts op het gebied van tumorimmunologie onontbeerlijk. Het is
dan ook prachtig dat we deze ambitie binnen de afdeling pathologie van AvL kunnen vormgeven. Op sommige fronten, zoals ctDNA, doen
we dat met samen met de klinische chemie. Zo richten we ook samen de
translational research core in waarmee we samenhang brengen in een aantal uitstekende
onderzoeksinfrastructuur elementen die al aanwezig zijn, zoals de core facility
moleculaire pathologie en biobanking.
De
divisie DOD kan zo nog beter haar rol als translationele brug tussen het
fundamentele onderzoek in het NKI en het klinische onderzoek in het AVL
vormgeven.
Samenwerking
met UMCU, zowel op het terrein van de pathologie als in onze acties om de
innovatiekloof te overbruggen is hierbij al op meerdere fronten vruchtbaar. De
strategie van UMCU voor de innovatiecyclus is hiervoor een mooi model.
Kortom,
er is werk aan de winkel, maar er is ook veel momentum en er zijn prachtige
kansen. Laten we die met zn allen gaan benutten.
De
tijd is op en ik moet nog heel veel mensen bedanken, want translationeel
onderzoek kun je niet in je eentje doen, dat is op en top team science. Veel
dank aan mijn teamgenoten in de Translational Gastrointestinal Oncology groep.
Prachtig hoe we ons onderzoek met nog meer mogelijkheden hebben kunnen
voortzetten in het NKI.
Collegas
van de afdeling pathologie van het Antoni van Leeuwenhoek, veel dank voor
jullie inzet bij bouwen aan ons pathologie lab van de toekomst.
Darmkanker
onderzoekers in AVL, UMCU, MUCM, AMC, RadboudMC, ErasusMC, VUmc en in de andere
centra, prachtig hoe we de afgelopen jaren steeds meer zijn gaan samenwerken om
darmkanker te lijf te gaan, het Prospectief landelijk CRC cohort en DCCG zijn
daarvan natuurlijk de exponenten. Many thanks also to all members of the
fantastic StandUpToCancer Dream Team on Molecular Early Detection of Colorectal
Cancer. Dank ook aan het OncoProteomics Lab, de Tumor Genome Analysis Core en
het Decision Modelling Center van VUmc voor de onverminderde samenwerking.
Dan
de infrastructuur teams: TraIT, BBMRI-NL, EATRIS-NL, DTL, ELIXIR-NL, Lygature
en natuurlijk Health-RI, veel dank. Laten we die bal in het net jagen! Ook de
teams van PALGA, IKNL, SURF, HMF, RIVM Centrum voor bevolkingsonderzoeken en de
screeningsorganisaties dank voor samenwerking op veel fronten.
Veel
dank ook aan de subsidiegevers, en met name ook hun donateurs, die ons
onderzoek mogelijk maken: KWF, MLDS, ZonMW, StaOpTegenKanker, Alpe dhuZes, Health-Holland. Dank ook aan de bedrijven die of in
het darmkanker onderzoek, of op het gebied van de onderzoeksinfrastructuur met
ons de uitdaging van de publiek private samenwerking aangaan.
Dank
ook aan de raad van bestuur van het UMCU, het college van bestuur van de
Universiteit Utrecht en de raad van bestuur van het Antoni van Leeuwenhoek voor
het in mij gestelde vertrouwen.
Last
but not least natuurlijk
het belangrijkste team, het thuisfront, Karla, Titia, Mirjam
en Tim. Dank voor jullie steun, zorg en hulp om steeds toch ook weer met beide
benen op de grond te komen. Titia gefeliciteerd met je verjaardag, ik trakteer!
Ik
heb gezegd.